고형암 항암치료 환자의 부작용 관리

고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 CONTENTS Neutropenia ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙03 Anemia∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙07 Diarrhea / Dehydration∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙11 Nausea and Vomiting∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙13 Peripheral Neuropathy∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙24 Hand-Foot Syndrome∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙26

Mucositis∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙28 Hair Loss∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙30 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Neutropenia 호중구감소증 Neutropenia General Consideration - 항암제의 용량을 감량하거나 치료를 중단하게 하는 주 원인. - 항암치료 2주째 말초혈액 호중구 수가 최저가 되며 3주에서 4주 사이에 정상으로 회복됨. Febrile Neutropenia (FN) - ANC < 500 /mL이거나, 향후 48시간 동안 ANC < 500 /mL가 될 것으로 예상되면서, single oral temperature o 가 38.3 C 혹은 1시간 동안 체온이 38 C 이상인 경우 febrile neutropenia (FN)로 정의됨. o Myeloid Growth Factors (MGF) - G-CSF(filgrastim, pegfilgrastim)와 GM-CSF가 FDA 허가 하에

사용되고 있음. (GM-CSF는 아직 국내 허가 약제 없음) - Myelosupressive chemotherapy 치료 중인 non-myeloid malignancy 환자에서 사용 가능 - 예방적 사용 시 FN의 incidence, duration, severity와 그에 따른 감염 및 입원을 감소시키고 용량 감량 없는 항암 스케줄 완료를 가능하게 함. - 의료비를 증가시키고 합병증의 가능성이 있으므로 guideline에 맞게 사용하는 것이 바람직함 NCCN Guidelines for Prophylactic MGF Use 1) Risk Classification of febrile neutropenia by chemotherapy regimen in solid cancer Risk for FN Regimen Breast Cancer - Dose-dense AC followed by dose-dense paclitaxel (doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel) - TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) High - TC (docetaxel, cyclophosphamide)

(>20%) - TCH (docetaxel, carboplatin, trastuzumab) Colorectal Cancer - FOLFOXIRI (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, irinotecan) Pancreatic Cancer - FOLFIRINOX (fluorouracil, leucovorin, irinotecan, oxaliplatin) 3 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Neutropenia Risk for FN Regimen Soft Tissue Sarcoma High - MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine) (>20%) - Doxorubicin - Ifosfamide/doxorubicin Occult Primary-Adenocarcinoma - Gemcitabine/docetaxel Breast Cancer - Docetaxel - AC (doxorubicin, cyclophosphamide) + sequential docetaxel (taxane portion only) Intermediate - Paclitaxel every 21 days

(10-20%) Colorectal Cancer - FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) Esophhageal and Gastric Cancer - Irinotecan/cisplatin - Epirubicin/cisplatin/5-FU - Epirubicin/cisplatin/capecitabine 2) First chemotherapy cycle 3) Second and subsequent chemotherapy cycle 4 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Neutropenia Clinical Use of MGFs for Prophylaxis of Febrile Neutropenia - Filgrastim • 5mgc/kg daily • Daily CBC F_U 하며 post-nadir ANC level이 정상이 되거나 그에 근접할 때까지 사용 • 항암제 투여 종료 다음날 혹은 3-4일 후부터 ANC가 저점을 지나 호전될 때까지 사용 - Pegfilgrastim • 6mg single dose • 항암제 투여 다음날부터 사용 가능 • 약제 투여 후 다음 항암제 투여시까지 12일 이상이 경과해야 함 •

항암제 투여 종료 3-4일 후에도 사용 가능하나 다음날 사용하는 것이 standard임 • 2-3주마다 투여되는 항암치료 시 사용 가능하나 1주마다 투여되는 항암치료 시는 사용 불가 - 두 약제 모두 subcutaneous route가 추천됨 NCCN Guidelines for Therapeutic MGF Use Side Effects of MGFs - Bone pain • 10-30%의 환자에서 경도-중등도의 bone pain이 발생함 • G-CSF 사용 5-7일까지 NSAIDs 사용하는 것이 조절에 도움이 됨 (e.g. Naproxen 500mg bid) • NSAIDs를 사용하기 어려운 환자나 NSAIDs 사용에 반응하지 않는 경우 antihistamine을 사용해 볼 수 있 음(e.g. Loratadine 100mg daily) - Splenic Rupture • 드물지만 치명적인 합병증 • 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나 circulating granulocytes와 myeloid precursor가 약제 작용에 의해 5 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Neutropenia 비장 내 축적되면서 발생하는 것으로 생각됨 • Vague

abdominal pain, nausea, vomiting 부터 progressive anemia, peritoneal irritation sign, vital sign 불안정 등으로 진단할 수 있으나 가장 중요한 것은 MGF 투약 시 드문 합병증의 가능성을 염두에 두 는 것임 - Bleomysin-Induced Pulmonary Toxicity • Bleomycin에 의한 pulmonary toxicity의 위험이 MGF 사용 시 3배까지 증가하므로 사용 시 유의해야 함. - Acute myeloid leukemia (AML) and Myeloid dysplastic syndrome (MDS) • MGF 사용군에서 AML과 MDS의 발생이 증가한다는 보고가 있으나 증거 수준은 낮은 편임 - Allergic reaction • 근육통, 안면홍조, 미열, 두통, 오심, 호흡곤란 등을 동반한 allergic reaction이 발생할 수 있으며 치명적인 경우도 있으므로 주의를 요함. 6 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Anemia 빈혈 Anemia 세계보건기구에서는 성인 남성의 경우 혈색소 13 g/dl 이하, 성인 여성의 경우 혈색소 12 g/dl 이하를

빈혈로 정의하고 있다. General Consideration - Cancer 자체 또는 anticancer treatment의 영향으로 암환자에서 흔히 볼 수 있음. - 여러가지 원인이 복합적으로 작용: bleeding, hemolysis, nutritional deficiencies, hereditary disease, renal insufficiency, cancer infiltration to myeloid organ, iron sequestration d/t cancer cytokines, myelosuppressive effect of chemotherapy agents, etc… Evaluation of Anemia Hb 11g/dL 이하 또는 baseline 에서 2g/dL 이상 떨어졌을 경우 빈혈에 대한 work up 필요. 검사항목으로는 다음을 측정한다. - 전체혈구계산 - 말초혈액도말검사 (Peripheral blood smear; PBS): 세포의 morphology 확인 - 망상적혈구수 및 지수 (Reticulocyte count / MCV): anemia의 character확인 위한 가장 기본적인 검사 - History,

physical exam, additional lab test를 통한 원인 감별 - 실신, 어지러움, 두통, 운동시 호흡곤란, 흉통, 업무나 일상생활에 방해가 될 - 정도의 피로, 여성의 경우 월경의 변화와 같은 과거 병력 정취 - Jaundice, splenic enlargement, neurologic symptoms, blood in the stool, petechiae, heart murmur sign 확인 • Hemorrhage (fecal occult blood test (FOBT), endoscopy) • Hemolysis (direct antiglobulin test, DIC panel, haptoglobin, indirect bilirubin, LDH) • Nutritional (iron, TIBC, ferritin, B12, folate) • Inherited (prior history, family history) • Renal dysfunction (GFR<60mL/min/1.73m2) • Radiation-induced myelosuppression (bone radiation history) • Hormone dysfunction

(hypogonadism, adrenal dysfunction, hyper/hypothyroidism) • Anemia of chronic inflammation (ESR, CRP) 7 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Anemia - 명확한 원인이 있는 경우 원인 질환을 먼저 교정 a) 트랜스페린 포화도(Transferrin saturation) 트랜스페린 포화도는 혈청철/총철결합능(serum iron concentration / total iron-binding capacity of transferrin)의 값으로 혈청철이 트랜 페린과 결합된 정도를 나타낸다. 평균 트랜스페린 포화도는 25 (20~50)% 이다. b) 혈청철(Serum∙iron);∙60–170∙μg/dL, c) 총철결합능(TIBC,∙total∙iron-binding∙capacity);∙240–450∙μg/dL d) 트랜스페린(Transferrin) 당단백질로 철의 수송을 담당하며 정상범위는 204–360 mg/dL이다. e) 페리틴 (Ferritin) 철을 저장하는 세포내 단백질로 정상적인 페리틴 혈중 농도는 남성의 경우 30–300 ng / mL (μg/L), 여성의 경우 30–160

ng / mL (μg /L)이다. 페리틴은 급성기 반응물(acute phase reactant)로 질병이 있는 경우 상승하며, 페 리틴이 상승을 보여주었어도 CRP(C-reactive protein)이 정상인 경우 급성기 반응이 아님을 시사한다. f) 평균적혈구용적 (MCV: mean corpuscular volume) 적혈구의 평균용적을 나타내며 적혈구 지수 중 가장 유용하다. • MCV <80 fL: 소세포성 빈혈 가장 흔한 type으로 철분 결핍 빈혈이며 드물게 thalassemic syndrome, heme 합성장애 시 나타남. • MCV 80~100 fL: 정상 세포성 빈혈 염증이나 만성질환시 나타남. • MCV >100 fL: 거대 세포성 빈혈 . Vit B 12 부족 시 보임.- CBC: 다른 cytopenia가 동반되었는지 확인 Blood Transfusion - 암환자를 대상으로 한 명확한 guideline은 없음: 환자의 증상, 암의 정도와 치료 계획, 동반질환, 환자의 의향 을 바탕으로 수혈 여부 결정 - 장점: 다른 치료 없이 빠르게 Hb / Hct 를 올릴 수 있음. - 단점: 용혈성/비용혈성 수혈 부작용, 발열, 폐손상과 수혈에 의한

circulatory overloadrk 발생할 수 있음. - Fluid resuscitation을 함께 시행하는 경우나 ongoing blood loss가 동반된 경우가 아니라면 보통 1 Unit의 8 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Anemia PRBC를 수혈하였을 때 Hb 1g/dL 또는 Hct 3% 상승을 기대할 수 있음. - AABB recommendations for transfusion: • 혈역학적으로 안정적인 성인 환자에서 Hb 7.0 g/dL를 수혈 기준으로 함. • 정형외과 수술, 심장 수술을 앞두고 있거나 심혈관계 질환 병력이 있는 경우 Hb 8.0 g/dL를 수혈 기준으 로 함. Iron Supplement - Iron deficiency 여부를 평가한 후 결과에 따라 iron supplement 결정 - Oral iron이 더 흔히 사용되나 IV iron이 좀 더 효과적임. - Functional iron deficiency 환자에서 ESA 없이 IV iron 단독 사용의 이득에 대한 증거는 아직 불충분함. - IV iron 투여 용량: • 빈혈을 교정하기 위한 양과 저장을 위한 양을 더하여 결정 • 흔히 사용되는 계산식:

body weight (kg) × 2.3 × (target Hb – pt Hb) + 500~1,000 mg • oral iron은 체내 철이 충분한 경우 흡수가 되지 않아 철 과다가 발생하지 않으나 IV iron은 필요 이상 투여 시 이차성 혈색소증(secondary hemochromatosis)이 생겨 간부전, 심부전 그리고 내분비 장애가 생길 수 있어 serum ferritin이 500 ng/mL (mcg/L)를 넘지 않도록 주의가 필요함. 9 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Anemia Erythropoietic Therapy - 중등도 이상의 만성신장질환을 앓고 있는 암환자, 고식적 치료를 받고 있는 암환자, myelosuppressive chemotherapy를 받고 있는 암환자 중 빈혈의 명확한 원인을 찾을 수 없는 경우에 EPA 사용을 고려할 수 있 음. - 현재 항암치료를 받고 있지 않거나, non-myelosuppressive therapy를 받고 있거나, curative intent로 myelosuppressive therapy를 받고 있는 일부 환자(e.g. early-stage breast cancer, Hodgkin

lymphoma, non-Hodgkin lymphomas, testicular cancer, early-stage NSCLC, SCLC)에서는 ESAs가 도움이 된다는 증 거가 없으며 tumor progression의 위험이 있기에 사용을 권장하지 않음. - 사용 목표: 빈혈과 관련된 증상의 점진적 해소 - 부작용: • Tumor progression과 increased mortality • 따라서 curative intent로 시행하는 chemotherapy에서는 사용하지 않음. • Thromboembolism • EPAs는 Hb level과 관계 없이 thrombogenic potential을 가지고 있으므로 • 이전에 thrombosis risk factor를 가지고 있던 환자에서 사용 시에는 주의를 요함. • (history of thromboembolism, heritable mutation, hypercoagulability, • elevated pre-chemotherapy platelet counts, hypertension, steroids, • prolonged immobilization, recent surgery, certain

therapies for multiple myeloma, • hormonal agents, etc.) • Hypertension 10 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Diarrhea / Dehydration 설사와 탈수 Diarrhea / Dehydration General Consideration - 항암치료를 시행 받는 환자는 설사 발생의 고위험군임. 고형암 치료에 흔히 사용되는 5-FU와 irinotecan 관련 설사는 80%까지 높게 보고되기도 함. • 5-FU와 irinotecan은 모두 직접 장점막에 손상을 주어 상피세포 소실로 인해 분비성 설사를 유발 • 5-FU 사용한 약 10%의 환자에서는 장세포에서 lactase의 발현이 감소하고 이로 인해 유당불내성이 발생 하여 삼투성 설사 발생 • Irinotecan은 투여 수시간 내에 콜린성 설사를 유발 - 면역치료와 관련된 설사는 치료 수일 혹은 수 주 후에 발생하며 전체의 30-50%까지 보고됨. - 치료 지연 및 용량 감축, 때로는 중단과 입원치료의 원인이 되므로 적극적으로 치료해야 함. - 지속적인 grade 2, grade 3/4 설사에서는 대장내시경을 고려해야 함. Assessment

of Diarrhea - NCI CTCAE classification Grades 1 2 3 4 Increase of Increase of Increase of 7-9 stools Increase of ≥10 stools Number of stools <4 stools per day 4-6 stools per day per day over baseline per day over baseline over baseline over baseline Incontinence Stool Loose Nocturnal stools Nocturnal / bloody And / or grossly stools bloody stool Sever increase in Requires intensive Mild increase in Moderate increase in stomy output, does support If stoma stomy output stoma output interfere with normal (risk of hemodynamic daily activity collapse) Need for parenteral Symptoms Moderate cramping

Severe cramping fluid support Life-threatening Hospitalization Need for consequences intervention indicated Urgent intervention Limiting self care ADL indicated 11 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Diarrhea / Dehydration Risk Factors - 환자 요인: 고령, 여성, poor performance status, 이전의 유당불내증과 같은 동반 질환, 장관 내 암종의 존재 - 치료 관련 요인: 5-FU / irinotecan 함유 regimen, 면역치료(Ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab 등), cancer growth inhibitors(Ertotinib, Afatinib), weekly schedule, infusional chemotherapy, 이전의 chemotherapy related diarrhea의 과거력, concomitant abdominal-pelvic radiation and chemotherapy Management - 합병증이 동반되지 않은 1-2등급

설사의 경우 수분을 충분히 섭취하면서 장에 부담이 적은 식단과 loperamide 를 사용하는 지사요법을 사용 - 3등급 이상의 설사나 심한 복통, 2등급 이상의 구토, 일상생활 수행능력의 악화, 발열, 패혈증, 호중구 감소, 장 출혈, 탈수가 발생하는 경우 입원을 고려하고 보다 적극적인 치료가 필요 - 식이 요법 • 합병증이 의심되는 경우 금식과 위장관 휴식이 필요함 • 식이 가능한 경우: • 충분한 양의 수분 섭취 (~2 L/day), 술, 커피는 제외 • BRAT 식단(banana, rice, apples, toast): low fiber diet • 소량씩 자주 식사를 천천히 • 일반적으로 장에 좋다고 알려진 high fiber diet (신선 과일이나 채소 등)는 설사를 악화시킬 수 있으므로 피해야 함. • 고농도의 식사보충제도 설사를 악화시킬 수 있음 • 일시적으로 유당불내증이 발생할 수 있으므로 유제품은 피해야 함. • 튀긴 음식, 기름기가 많은 음식, 자극적이고 매운 음식을 피해야 함. - 약물 요법 • Loperamide, lomotil codein → 증상이 지속되는 경우 octreotide 사용 • Loperamide: 4 mg 투여 후

무른 변이 있을 때마다, 그렇지 않으면 4시간마다 2 mg 복용 • 24시간 경과 후 증상이 더 악화되는 경우 설사가 없는 상태가 12시간 이상이 될 때까지 2시간마다 2 mg 복용 • Octreotide: 다른 방법으로 호전이 없는 경우 100 mcg을 8시간마다 주사(5일 내 치료 시 보험 인정) • 변비를 유발할 수 있으므로 증상이 멈춘 후 12시간 후에는 약제 투여를 중단해야 함 12 고형암 항암치료 환자의 부작용 관리 Nausea and Vomiting 오심과 구토 Nausea and Vomiting General Consideration - Anticancer treatment (chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy) ¡¾ radiation therapy 모두 오심/구토를 발생시킬 수 있음 - 오심/구토의 발생 정도는 다음 요인에 따라 달라짐: 1) 약제의 구토 위험도 (표1), 2) 약제 용량, 3) 스케줄과 투 여 경로, 4) RT 범위 (e.g. 전신, 상복부 등), 5) 환자의 개인 특성 (젊은 나이, 여성, 이전의 항암치료 경험, 음주 력이 없거나 적은 경우, 입덧, 멀미, 불안증의 병력을 가진

경우 고위험군에 해당) - 고위험항암제 투여 시 90% 이상이 구토를 경험하게 되는데 예방적 항구토제를 사용할 경우 이 비율을 30% 까지 줄일 수 있음. 단, 오심은 좀 더 치료하기 어려움. Pathophysiology - 구토는 chemoreceptor trigger zone, pharynx와 GI tract, cerebral cortex로부터 발생한 신호가medulla에 위치한 vomiting center를 자극하여 발생함. - Serotonin (5-HT3), dopamine, acetylcholine, corticosteroid, histamine, cannabinoid, opioid, neurokinin-1 (NK1) receptor가 구토 발생에 관여함: serotonin과 dopamine receptor가 가장 주된 작용을 하며 급성 구토 에 관여. NK1 receptor는 central pathway를 통해 만성 구토에 관여함. - 여러 receptor에 함께 작용하는 olanzapine을 제외하고 대부분의 항구토제는 보통 하나의 receptor type 만을 block함. 구토를 일으키는 final common pathway는 아직 밝혀져

있지 않기 때문에 하나의 약제로는 구토를 완전히 막기 어려우며, 따라서 예방적 항구토제는 보통 2-4제를 병용하여 사용하는 것이 바람직함. - 구토와 오심은 서로 연관이 있으나 다소 다른 mechanisms으로